Ингибиторы PCSK9 — новый класс препаратов для снижения холестерина [альтернатива статинам]

Ввиду того что на фоне резко повышенного уровня холестерина в крови гиполипидемические препараты не справляются со своей функцией, или к ним просто развивается непереносимость, были разработаны лекарственные средства нового поколения – ингибиторы PCSK9. Это моноклональные антитела, которые значительно снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, вызванных атеросклерозом.

Механизм действия ингибиторов PCSK9

Чтобы понять механизм действия этих веществ, необходимо ознакомиться с холестериновым обменом.

Итак, холестерин синтезируется печеночными клетками и поступает в организм с пищей. В печеночных клетках, плазме крови и некоторых периферических тканях жирный спирт поэтапно связывается с белками, в результате чего образуются липопротеиды – очень низкой, промежуточной и низкой плотности. Главную роль в процессах восстановления клеточных мембран, синтезе половых гормонов, витамина D играют именно низкоплотные жиробелковые соединения (ЛПНП), разносящиеся кровью к нуждающимся тканям.

Направляются ЛПНП и к поврежденным внутренним оболочкам артерий, пломбируя микотрещины холестерином и белком, и восстанавливая целостность сосудистой выстилки. Но если этих липопротеидов больше нормы, они в избытке накапливаются в стенках сосудов, образуя атеросклеротические бляшки. Последние непрерывно растут, постепенно сужая просвет артерий, и уменьшая кровоснабжение питаемых тканей. Наиболее опасным осложнением нарушения тканевого кровообращения является инфаркт сердечной мышцы или головного мозга (ишемический инсульт), гангрена кишечника или конечности.

В норме неиспользованные низкоплотные липопротеиды захватываются клетками печени посредством специфичных к ним рецепторов. Внутри гепатоцитов они распадаются на компоненты, одним из которых является холестерин. Жирный спирт включается в состав желчных кислот, которые в виде желчи депонируются в желчном пузыре. Во время приема пищи пузырь сокращается, пищеварительный сок поступает в двенадцатиперстную кишку и участвует в переваривании еды. При этом большая часть экскретированного холестерина выводится из организма, а незначительная – всасывается назад.

Что же приводит к росту концентрации ЛПНП в крови? Усиленный синтез и избыток поступления холестерина, а также неадекватный его метаболизм и выведение.

1. Синтез угнетают препараты группы статинов.
2. Поступление в организм может регулировать диета.
3. А вот на метаболизм и, соответственно, на выведение действуют ингибиторы.

Они защищают рецепторы печеночных клеток, захватывающие низкоплотные липопротеиды, от фермента со сложным названием «пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексин типа 9» (PCSK9). Этот белковый фермент связывается с ЛПНП-рецепторами, что приводит к блокировке и деградации последних. А чем меньше действующих рецепторов, тем меньше низкоплотных липопротеидов уничтожается, и их концентрация в крови увеличивается. Ингибиторы PCSK9 просто не дают оседать пропротеиновой конвертазе на поверхности клеток.

И дело не заканчивается одними ЛПНП, ведь эти специфические клеточные структуры захватывают еще и их предшественников – липопротеидов промежуточной и очень низкой плотности. Т. е. гипохолестериновый эффект ингибиторов PCSK9 является комплексным и целенаправленным, ведь моноклональное антитело действует только против одного «собственного» антигена, и не влияет на другие. Эффект появляется уже через 3 суток после первой инъекции. При регулярном использовании от 3–4 введения концентрация ингибиторов PCSK9 в крови становится стабильной.

Читайте также: Как снизить холестерин: комплексная программа из 15 шагов

Эффективность и клинические испытания

Ген, отвечающий за количество белка PCSK9, был открыт в 2003 г. После этого открытия начались интенсивные поиски соединения, которое могло бы блокировать фермент, влияющий на концентрацию «плохого» холестерина. И наиболее подходящими оказались моноклональные антитела. Их получают, используя суспензию живой клеточной культуры. На сегодняшний день разработано 6 гиполипидемических антител:

• SAR236553/REGN727;
• AMG145;
• RG7 652;
• LGT209;
• IB20;
• RN316/PF-049 50615.

Но в современной медицинской практике применяют только 2 первых. Им дали фармацевтические названия: Эволокумаб (торговое название Репата) и Алирокумаб (Пралуент). Окончание «маб» как раз означает, что лекарства являются моноклональными антителами (monoclonal antibody). Клинические испытания показали, что монотерапия ингибиторами PCSK9 приводит к снижению уровня ЛПНП в среднем на 75–90% от исходного. Тем не менее, самостоятельно их используют только при непереносимости статинов. В остальных случаях – в комбинации с ними и со средствами на основе эзетимиба.

Показаниями к применению ингибиторов PCSK9 являются состояния с высоким уровнем холестерина:

• семейная (наследственная) гиперхолестеринемия;
• несостоятельность статинов;
• необходимость снизить дозировку статинов из-за побочных эффектов;
• непереносимость статинов.

Противопоказанием к терапии ингибиторами PCSK9 является только серьезные аллергические реакции на них, беременность и грудное вскармливание. Не используют препарат и при тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности (во всяком случае, исследования не проводились). Детям и подросткам до 18 лет антитела не назначались.

Что касается взаимодействия с другими лекарственными средствами: ингибиторы PCSK9 к ним полностью толерантны. Единственный минус, не поддающийся никакой критике, – невероятно высокая стоимость препаратов. В связи с этим далеко не каждый пациент в состоянии позволить себе полный курс лечения. Например, в Америке год подобной терапии стоит около 14000 $. Возможно, когда начнется массовое производство, PCSK9 ингибиторы подешевеют, и цена станет доступной для широкого круга нуждающихся.

Читайте также: Атероклефит от Эвалар — серия натуральных средств для снижения холестерина

Препараты группы ингибиторов PCSK9

Стоит более подробно остановиться на обоих представителях этой фармакологической группы, т. к. каждый из них имеет собственную дозировку, схему лечения и побочные эффекты. Объединяет их лишь форма выпуска и способ введения: это раствор для подкожных инъекций, впрыскиваемый в области плеча, передней брюшной стенки или бедра.

Пралуент выпускается в дозировке 75 мг и 150 мг в уже готовой к использованию одноразовой шприц-ручке или обычном шприце с короткой тонкой иглой. Средняя стоимость – 400 и 650 $ за единицу соответственно. Независимо от дозы вводится 2 раза в месяц. Среди побочных эффектов в инструкции по применению указана уколочная реакция в месте введения, тошнота, миалгия, артралгия, оссалгия, диарея, судороги, инфекции верхних дыхательных или мочевых путей. Эти симптомы не являются основанием к отмене Пралуента.

Цена Пралуент составляет около 600$ (на 2020 год)

Репата выпускается в дозировке 140 мг и 420 мг. Она в 2 раза дешевле. Меньшую дозу вводят 2 раза в месяц, большую – 1. Побочные эффекты могут выражаться в виде назофарингита, инфекций верхних дыхательных путей, болей в спине, тошноты. При появлении перечисленных патологий препарат не отменяют.

Цена Репата составляет около 300$ (на 2020 год)

Оба медикамента хранят при температуре от 2°C до 8°C, поэтому для их транспортировки на адрес пациента может понадобиться специальное холодильное оборудование. А это дополнительные траты. Инъекции производят сразу после нагревания лекарства до комнатной температуры.

Ингибиторы PCSK9 — заменитель или дополнение к статинам?

Ингибиторы PCSK9 назначают в помощь статинам и другим гиполипидемическим средствам. Заменять ими статины приходится только в случае индивидуальной непереносимости последних. Обычная схема лечения начинается с коррекции питания и питьевого режима, назначения физических нагрузок, запрета на вредные привычки. Если жировой обмен не реагирует на изменения, назначаются статины. При их бессилии врачи рекомендуют пройти курс лечения Алирокумабом или Эволокумабом.